Leucemia mieloide aguda

La leucemia mieloide aguda (LMA) es un tumor de progenitores hematopoyéticos causado por mutaciones oncogénicas adquiridas que impiden la diferenciación y provocan la acumulación de blastos mieloides inmaduros en la médula. La parada del desarrollo mieloide conduce al fracaso medular y da paso a las complicaciones relacionadas con la anemia, trombocitopenia y neutropenia. La LMA se presenta en todas las edades, pero la incidencia aumenta a lo largode la vida, alcanzando su máximo a partir de los 60 años de edad.

Cada año se presentan 13.000 casos nuevos en EE. UU.

Clasificación . En la nueva clasificación propuesta por la OMS, la LMA se subdivide en cuatro categorías. En la primera se incluyen las formas de LMA que se asocian a aberraciones genéticas concretas y que tienen su importancia, porque se correlacionan con el pronóstico y orientan el tratamiento. También se incluyen las categorías de la LMA que surgen después de un trastorno mielodisplásico (SMD) o con características similares, y la LMA relacionada con el tratamiento. Las LMA de esas dos categorías presentan características genéticas diferentes y responden mal al tratamiento. En una cuarta categoría «cajón de sastre» se incluyen las LMA que carecen de cualquiera de esas características.

Morfologia. El diagnostico de LMA se basa en la presencia de al menos un 20% de blastos mieloides en la medula osea. Se reconocen varios tipos de blastos mieloides y en algunos tumores pueden detectarse más de un tipo de blastos, o blastos con características híbridas. Los mieloblastos tienen una cromatina nuclear delicada, entre dos y cuatro nucléolos y un citoplasma más voluminoso que los linfoblastos.

El citoplasma contiene gránulos azurófilos finos peroxidasa positivos. Los cuerpos de Auer, gránulos azurófilos aciculares distintivos, están presentes en muchos casos y son particularmente numerosos en la LMA con t(15;17) (leucemia promielocítica aguda). Los monoblastos tienen núcleos plegados o lobulados, carecen de cuerpos de Auer y su reacción esterasa positiva es inespecífica. En algunas LMA, los blastos muestran diferenciación megacariocítica, que se acompaña a menudo por fibrosis medular causada por la liberación de citocinas fibrogénicas. Más raramente, los blastos de la LMA muestran diferenciación eritroide.

El número de células leucémicas en sangre es muy variable. Los blastos pueden ser mayores de 100.000 por mm 3 , pero son menores de 10.000 por mm 3 en el 50% de los casos. En ocasiones, los blastos estan totalmente ausentes de la sangre (leucemia aleucémica), motivo por el cual el estudio de la médula ósea es esencial para excluir la leucemia aguda en pacientes pancitopénicos.

Inmunofenotipo . Puede ser difícil distinguir morfológicamente los mieloblastos y los linfoblastos, por lo que le diagnóstico de LMA se confirma realizando tinciones específicas para los antígenos mieloides correspondientes.

Citogenética . El análisis citogenético tiene un papel central en la clasificación de las LMA. Se detectan aberraciones cariotípicas en el 50-70% de los casos con las técnicas estándar, y en el 90% utilizando bandas especiales de alta resolución. En concreto, algunas anomalías cromosómicas se correlacionan con un cuadro clínico determinado.

Las LMA que surgen de novo en adultos más jóvenes se asocian a translocaciones cromosómicas equilibradas, en particular t(8;21), inv(16) y t(15;17). Por el contrario, las que aparecen después de un SMD o de la exposición a agentes que dañan el ADN (como la quimioterapia o la radioterapia) presentan deleciones o monosomías que afectan a los cromosomas 5 y 7, y normalmente carecen de translocaciones cromosómicas. La excepción a esta regla es la LMA que aparece después del tratamiento inhibidores de la topoisomerasa II, que se asocia sobre todo a translocaciones que implican el gen MLL en el cromosoma 11q23. La LMA de la tercera edad también se asocia más a aberraciones «malas», como deleciones de los cromosomas 5q y 7q.

Patogenia molecular . Muchas de las aberraciones genéticas recurrentes que se ven en la LMA alteran genes que codifican los factores de transcripción necesarios para la diferenciación mieloide normal. Por ejemplo, los dos reordenamientos cromosómicos más frecuentes, t(8;21) e inv(16), alteran los genes CBF1 alfa y CBF1 beta, respectivamente. Los dos genes codifican polipéptidos que se unen entre sí para formar un factor de transcripción CBF1 alfa /CBF1 beta necesario para la hematopoyesis normal. Los cambios t(8;21) e inv(16) crean genes quiméricos que codifican proteínas de fusión que interfieren con la función del CBF1 alfa /CBF1 beta y bloquean la maduración de las células mieloides. Sin embargo, es necesario comentar que los ratones que carecen de estas mutaciones CBF1 alfa o CBF1 beta y los que no expresan las proteínas de fusión CBF1 alfa o CBF1 beta sucumben al fracaso hematopoyético, no a la leucemia. Por lo tanto, las lesiones genéticas que se limitan a bloquear la maduración de los progenitores mieloides no son suficientes por sí mismas para causar la LMA.

De acuerdo con esta idea, cada vez hay más evidencias de que las tirosina cinasas mutadas colaboran con las aberraciones del factor de transcripción para producir la LMA. Un ejemplo sería la LMA con t(15;17), la leucemia promielocítica aguda. La t(15;17) crea otro gen de fusión más que codifica una parte del receptor alfa del ácido retinoico (RAR alfa) fusionado con una porción de una proteína denominada PML (coincidiendo con las siglas del tumor en inglés). En presencia de cantidades fisiológicas de ácido retinoico, el receptor RAR alfa interacciona con otros factores de transcripción para activar genes que son necesarios para la diferenciación granulocitaria.

No obstante, la proteína de fusión PML-RAR alfa interacciona con represores transcripcionales, lo que inhibe la maduración de los granulocitos. Las LMA con la t(15;17) también tienen mutaciones activadoras frecuentes en FLT3, un receptor tirosina cinasa que transmite señales que incrementan la proliferación y la supervivencia celular. La combinación de PML-RAR alfa y FLT3 activado es un inductor potente de la LMA en ratones, mientras que ninguno de los genes por sí solos es suficiente. Asimismo, se encuentran mutaciones FLT3 idénticas en otras formas de LMA, en particular las asociadas a mutaciones NPM (nucleofosmina), y mutaciones activadoras en otro receptor tirosina cinasa, c-KIT, en alrededor del 25% de las LMA asociadas a inv(16) o t(8;21). Por lo tanto, la activación de una tirosina cinasa aberrante es una característica común (y, posiblemente, universal) de la LMA.

La t(15;17) no sólo tiene un significado patogénico, sino que también dirige el tratamiento, porque los tumores que presentan esta translocación responden a dosis farmacológicas del ácido all trans retinoico (ATRA). El ATRA se une a la proteína de fusión PML-RAR alfa y antagoniza su efecto inhibidor en la transcripción de los genes diana. Es muy interesante que la activación resultante de la transcripción supera el bloqueo de la diferenciación, y en 1-2 días los promielocitos neoplásicos comienzan a diferenciarse a neutrófilos, que fallecen con rapidez. La respuesta al ATRA demuestra que el principal efecto de PML-RAR alfa consiste en bloquear la diferenciación y es uno de los usos más satisfactorios del tratamiento dirigido en un cáncer humano.

Características clínicas . La mayoría de los pacientes acude en semanas o pocos meses tras el inicio de los síntomas con molestias relacionadas con la anemia, la neutropenia y la trombocitopenia, principalmente cansancio, fiebre y hemorragias mucosas y cutáneas espontáneas. La trombocitopenia da lugar a una diátesis hemorrágica, que a menudo es prominente. Las petequias y equimosis cutáneas, las hemorragias serosas en los recubrimientos de las cavidades corporales y las hemorragias viscerales y mucosas en las encías y aparato urinario. Los factores procoagulantes y fibrinolíticos liberados por las células leucémicas, en especial en la LMA con t(15;17), exacerban la tendencia hemorrágica.

Las infecciones son frecuentes, en particular en la cavidad oral, piel, pulmones, riñones, vejiga de la orina y colon, y se deben a menudo a gérmenes oportunistas, como hongos, Pseudomonas y comensales.

Pronóstico . La LMA es una enfermedad difícil de tratar. El 60% de los pacientes consigue la remisión completa con quimioterapia, pero sólo el 15-30% queda libre de enfermedad durante 5 años. Las LMA con t(8;21) o inv(16) tienen un pronóstico relativamente bueno con la quimioterapia convencional, en particular en ausencia de mutaciones c-KIT. Por el contrario, el pronóstico es pesimista para las LMA que aparecen después del SMD o del tratamiento genotóxico o que se presentan en ancianos, posiblemente porque en esos contextos la enfermedad surge sobre la base del daño o depleción de la célula germinativa hematopoyética. Esas formas de «alto riesgo» de LMA (así como la LMA recidivada de todos los tipos) se tratan con un trasplante de médula ósea cuando sea posible.

BIBLIOGRAFIA: "Patologia estructural y funcional", Robbins y Cotran, 8va edicion.